Среди новообразований челюстей особое место занимают одонтогенные опухоли, возникновение которых связано с пороком развития зубоформирующего эпителия. Новообразования этой группы относятся к органоспецифическим и встречаются только в челюстных костях. К таким образованиям относятся амелобластомы.

Амелобластома — доброкачественная одонтогенная опухоль эпителиального происхождения — считается после одонтомы наиболее часто встречающейся одонтогенной опухолью [2—4]. Актуальность ее изучения [1] определяется ее способностью к позднему активному инфильтрирующему местно-деструирующему росту, а также вероятностью рецидивирования после хирургического вмешательства.

Эти данные, а также особенности клинических проявлений характеризуют амелобластому как наиболее значимое в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии одонтогенное образование [4—7].

Опухоль развивается в результате разрастания клеток эмалевого органа в костной ткани челюсти в виде центрального новообразования. Излюбленная ее локализация — угол и ветвь нижней челюсти (НЧ).

ВОЗ классифицирует амелобластомы на 4 вида: мультикистозная (солидная), монокистозная, десмопластическая и периферическая [8].

Диагностика амелобластом затруднена, так как большинство их характеризуются длительным бессимптомным течением и выявляются либо случайно при рентгенологическом обследовании, либо вследствие деформации челюсти при достижении опухоли значительных размеров [1]. Общее состояние больных, как правило, не страдает. Опухоль обладает инфильтративным ростом. Растет очень медленно. Челюстная кость веретенообразно утолщается, кортикальные пластинки ее истончаются, а местами исчезают вовсе, происходит атрофия костной ткани. Опухоль растет преимущественно наружу; возможно ее распространение и в язычную сторону; на верхней челюсти она прорастает в верхнечелюстной синус. Амелобластомы растут безболезненно. При нагноении опухоли появляются признаки воспалительного процесса (отечность и инфильтрация мягких тканей, образование свищей с серозно-гнойным экссудатом). По мере роста опухоли могут смещаться и расшатываться зубы.

Рентгенологические проявления амелобластомы вариабельны и часто сходны с характерными для кератокист, фолликулярных кист, а также могут имитировать рентгенологическое изображение радикулярной кисты (монокистозное строение амелобластомы). При рентгенологическом исследовании отмечаются округлые полости (или полость), отделенные друг от друга костными перегородками. Полости могут соприкасаться, накладываться и сливаться друг с другом. Тень опухоли неоднородна: в центре она более прозрачна, по периферии — менее. Контур очага поражения — волнистый («фестончатый») — симптом «мыльных пузырей» из-за неравномерной резорбции кости.

Нам при анализе рентгенологических проявлений амелобластом разных гистологических вариантов определенных закономерностей выявить не удалось. Ведущую роль в дифференциальной диагностике амелобластомы играет гистологическое исследование биопсийного материала. Дифференцировать амелобластомы по виду гистологического строения крайне важно с точки зрения прогноза и выбора тактики лечения, но эта задача не всегда решается патоморфологами при описании опухолевой ткани. На основании диагноза «амелобластома» в большинстве случаев применяется стандартная методика лечения, заключающаяся в хирургическом вмешательстве — резекции челюстной кости. Часто такая процедура оправдана способностью опухоли к агрессивному росту и высоким риском рецидива заболевания. Однако не все морфологические виды амелобластом обладают одинаковой потенцией к активной инвазии и деструкции окружающих тканей, что определяется их различным биологическим потенциалом.

Морфологическое строение амелобластом крайне разнообразно. И.И. Ермолаев (1964) выделил 9 гистологических вариантов этой опухоли [9]. Согласно Международной гистологической классификации, морфологически различают фолликулярный, плексиформный, акантоматозный, гранулярно-клеточный, десмопластический, базально-клеточный, монокистозный и периферический варианты строения амелобластомы [10].

В отделении амбулаторной хирургической стоматологии совместно с отделением патоморфологии ЦНИИС и ЧЛХ была поставлена задача дифференцировать разные гистологические виды амелобластом и определить их молекулярные особенности, которые позволят судить о характере и агрессивности роста опухоли, ее способности к инвазии.

Механизмы, лежащие в основе инвазии и агрессивного течения одонтогенных новообразований, непрерывно изучаются [11, 12]. Исследование скорости клеточной пролиферации, которая оценивается по экспрессии ядерного белка Ki-67, а также активности матриксных металлопротеиназ (ММП), способных разрушать различные компоненты внеклеточного матрикса, усиливающих опухолевый рост, инвазию и метастазирование клеток, может раскрыть механизмы агрессивного течения амелобластом.

В работе был использован операционный материал хирургических отделений ЦНИИС и ЧЛХ за период с 2010 по 2012 г. Были обследованы 27 пациентов (11 мужчин и 16 женщин) в возрасте от 16 до 75 лет после удаления амелобластом. Выявленные морфологические варианты амелобластом: акантоматозный — у 10 человек; фолликулярный — у 6; плексиформный — у 5; гранулярно-клеточный — у 4; базально-клеточный — у 1; десмопластический — у 1.

Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование проводилось в соответствии со стандартным протоколом. В качестве индикатора пролиферативной активности использован индекс пролиферации Ki-67. Поскольку в амелобластомах хорошо различимы периферический базальный и центральный звездчатый ретикулум, в настоящем исследовании индекс пролиферативной активности определялся именно в этих структурных образованиях.

Амелобластомы, как правило, характеризовались более высокой пролиферативной активностью базального клеточного слоя по сравнению с клетками, составляющими звездчатый ретикулум.

Нами по экспрессии белка Ki-67 была исследована пролиферативная активность в периферическом слое клеток амелобластом разных вариантов. Выраженная пролиферативная активность клеток отмечается в периферическом клеточном слое, в то время как клетки звездчатого ретикулума обладают слабой пролиферативной активностью.

Максимальная пролиферативная активность периферического слоя клеток выявлена в гранулярно-клеточном, акантоматозном и плексиформном вариантах амелобластомы; пролиферативная активность фолликулярного варианта амелобластомы значительно ниже; кроме того, у разных пациентов с одним и тем же гистологическим вариантом амелобластомы наблюдается разная пролиферативная активность клеток.

Исследования пролиферативной активности и экспрессии ММП9 (желатиназа-В) опухолей могут раскрыть механизмы агрессивного течения этих новообразований, так как данный фермент способен расщеплять коллаген IV и структурные компоненты базальной мембраны и в настоящее время рассматривается как ключевой показатель инвазивных свойств опухолевых клеток [12—14].

ММП9 выявлялась в цитоплазме опухолевых клеток в виде мелких или крупных гранул, при этом отмечалась различная интенсивность окрашивания продуктами реакции с диаминобензидином (ДАБ) (рис. 1, см. на цв. вклейке).

Интенсивность ИГХ-реакции с MMП9 оценивали по следующим параметрам: 0 — отсутствие коричневых гранул в цитоплазме клеток; 1 — наличие отдельных мелких гранул в цитоплазме единичных эпителиоцитов; 2 — распределение мелких гранул в более чем 50% эпителиоцитов; 3 — появление крупных гранул в отдельных эпителиоцитах на фоне мелких гранул в более чем 50% эпителиоцитов; 4 — наличие крупных гранул в более чем 50% эпителиоцитов.

Выраженная ИГХ-реакция с антителами к белку MMП9 (интенсивность — 3 балла) определялась в амелобластоме гранулярно-клеточного варианта (рис. 2, см. на цв. вклейке).

Высокая экспрессия ММП9 в амелобластоме может объяснить такие характеристики, как быстрый рост и рецидивы даже после удаления образования. С клинической точки зрения амелобластомы с более высокой экспрессией ММП9 имеют более агрессивное течение, и данный показатель может быть использован как прогностический маркер дальнейшего клинического течения.

Проводимые нами гистологические исследования участков костной ткани, расположенной над опухолью, практически во всех случаях выявили интактное строение кости (без признаков наличия опухолевых элементов); только в 1 случае, при плексиформном варианте амелобластомы, в костной ткани были обнаружены опухолевые элементы.

Анализируя полученные результаты, мы пришли к мнению о необходимости обязательного определения гистологического варианта образования и его основных ИГХ-показателей. Низкие показатели экспрессии ММП9 при любом гистологическом варианте амелобластомы позволяют с высокой долей вероятности прогнозировать благоприятный исход при проведении щадящего хирургического лечения (удаление опухоли с периферической резекцией костной ткани).

Приводим клинические примеры.

Клинический пример 1. Пациентка Ч., 1995 г. рождения, направлена в ЦНИИС и ЧЛХ из районной поликлиники с жалобами на «припухлость» в области угла НЧ слева. На момент осмотра: небольшая отечность мягких тканей в области угла НЧ слева; открывание рта в полном объеме безболезненное. Проведено рентгенологическое обследование. На ортопантомограмме — ОПТГ (рис. 3)

На основании данных клинического и рентгенологического обследования поставлен предварительный диагноз: зубосодержащая киста в области тела и ветви НЧ слева.

Под внутривенной премедикацией и местной анестезией проведена операция цистотомии по типу расширенной биопсии с периферической резекцией костной ткани и удалением зуба 3.8. Оболочка кисты и участок кости над кистой направлены на гистологическое исследование. Назначены антибиотики и противовоспалительная терапия. Проведено ИГХ-исследование, получен ответ: фолликулярная амелобластома. Пролиферативный индекс Ki-67 опухолевого образования в периферическом слое — 17%, показатель ММП9=0. В костной ткани элементов опухоли не обнаружено. Послеоперационный период протекал без осложнений. На контрольной рентгенограмме через 1 год и 3 мес после операции: костная полость выполнена новообразованной костной тканью (рис. 4).

Клинический пример 2. Пациентка О., 1976 г. рождения. В сентябре 2008 г. обратилась в ЦНИИС и ЧЛХ с жалобой на ноющую боль и припухлость десневого края в области НЧ справа. Анамнез заболевания: в 1996 г. обратилась в стоматологическую поликлинику по месту жительства (Астана) с жалобами на боли и припухлость в области НЧ справа. На рентгенограмме — киста тела и ветви НЧ справа. Проведена цистэктомия с удалением зачатков зубов 4.7 и 4.8; на основании клинического и рентгенологического обследования поставлен диагноз: фолликулярная киста тела и ветви НЧ справа. Далее — диспансерное наблюдение до 2003 г., повторная операция в связи с рецидивом кисты и удаление зуба 4.6. Гистологическое исследование не проводилось.

На момент обращения в ЦНИИС при внешнем осмотре в подчелюстной области справа определяется гипертрофированный послеоперационный рубец. Открывание рта свободное. При пальпации выявлено выбухание кортикальной пластинки на уровне отсутствующих зубов 4.6, 4.7 с пергаментным хрустом. На ортопантомограмме визуализируется ячеистое полостное образование в области тела и угла НЧ справа (рис. 5).

На основании данных клинического и рентгенологического обследования поставлен предварительный диагноз: кератокистозная опухоль.

В амбулаторных условиях под местной анестезией проведено оперативное вмешательство — цистотомия — по типу расширенной биопсии с периферической резекцией костной ткани. Гистологический ответ: амелобластома, элементов опухоли в пределах исследуемой костной ткани не обнаружено. Лечение было завершено, пациентка находилась на диспансерном наблюдении, жалоб не предъявляла. В 2009 г. при проведении контрольного рентгенологического обследования выявлен очаг деструкции костной ткани с четким ровным контуром в области корня зуба 4.5 (отсутствие репарации) (рис. 6).

На контрольных рентгенограммах, проводимых через 1 год и через 2 года после операции, отмечался участок невосстановленной кости в области корня зуба 4.5. В 2011 г. при операционной биопсии из участка невосстановленной кости получены данные о характере опухолевого образования. ИГХ-исследование выявило гранулярно-клеточный вариант амелобластомы. Пролиферативный индекс Ki-67 опухолевого образования в периферическом слое — 15%, показатель ММП9=4. Амелобластома тела и угла НЧ характеризовалась агрессивным течением. Пациентка направлена в стационар для проведения радикального хирургического вмешательства.

Таким образом, на вопрос о выборе оптимального метода лечения пациентов с амелобластомой в челюстных костях до настоящего момента нет однозначного ответа. Сторонники радикальных хирургических операций мотивируют свой выбор высоким показателем рецидивов этих заболеваний. Однако от вида оперативного вмешательства зависит качество дальнейшей жизни пациента, поэтому каждый случай требует индивидуального рассмотрения.

Изучение молекулярных особенностей онкогенеза открывает новые возможности диагностики и лечения опухолей в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии, помогает в определении их биологического потенциала.

Проведенное нами ИГХ-исследование разных вариантов амелобластомы показало, что в основе остеодеструктивных процессов при этих заболеваниях и агрессивного клинического течения лежит не только пролиферативная активность клеток, но и уровень экспрессии клетками фермента — ММП9. По этому показателю можно более точно характеризовать агрессивность амелобластомы, ее способность к инвазии и точнее прогнозировать вероятность рецидива новообразования.